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实测:关于罕见病诊治在线系统的使用

来源:贝博app体育    发布时间:2024-06-01 17:04:44

  因为一次偶然的原因,笔者知道了罕见病,加上笔者所从事的工作与医疗相关,所以一直在关注罕见病领域,本文就是笔者对罕见病诊治的一点小小的思考,由于笔者非医疗专业技术人员,不保证所述内容全都正确合理,仅供各位读者一看,有不对之处还请指教,互相交流,文章比较长,请各位看官耐心阅读,笔者保证句句属实。

  所谓罕见病,是指在群体中发病率低于一定值的各种疾病的总称,世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口0.065%到0.1%之间的疾病或病变,也就是说每一万人中大约有6到10位患者;OMIM(Online Mendelian Inheritance in Man,中文翻译为在线人类孟德尔遗传疾病数据库)中收录了近8000种罕见病,占人类目前已知疾病总数的10%左右,这些疾病中有近80%为基因缺陷所致。

  尽管罕见病的发病率并不高,但因中国是人口大国,所以总体患病人数并不少,据推算,中国罕见病患者人数有近2000万之多,是艾滋病患者总数的30倍;然而,罕见病在中国的诊治却面临着如下困难:

  1.国家尚未对罕见病给出清晰明确的界定,这就导致了很多后续资源投入上的不足,如药物研发、医学人才的培养、医疗保险的覆盖等等,这方面我们和欧美发达国家还有很大的差距。2.缺乏相应的医生资源,因为十分少见,所以医生对罕见病的认识十分匮乏,只有少数专注于罕见病研究的医生有一定的经验,但和庞大的患者群体相比,这远远不足,此外,一个医生也仅只是对少数的罕见病进行研究,精力有限,无法覆盖所有的罕见病,比如中日医院的顾卫红主要研究精力在共济失调、神经类疾病相关的罕见病领域,上海儿童医院主要在代谢类罕见病领域,很难有一个医院能够覆盖全部领域,更何况绝大部分医院都不具备罕见病诊治经验。

  3.罕见病患者分布在全国各地,因为十分罕见,所以患者往往无法在第一时间内找到正确的医疗资源获得救助,有的患者要辗转多地历时数年才能得到最终确诊,从而错过了最佳治疗窗口期。

  4.缺乏对应的治疗药物和方案,大部分罕见病目前均无有效的治疗方法,能获得有效治疗的罕见病不足3%,在中国甚至达不到该比例;即便有对应的治疗药物,但由于我国对进口药品的管理制度而导致患者无法通过正常便利的渠道获得药物;此外,这些药物往往价格十分昂贵,非普普通通的家庭可承受,由于这样的领域的医保政策缺失,因此导致了许多患者没办法得到持续有效的治疗。

  国家政策面属于顶层制度设计问题,超出本文讨论范畴,笔者一直在考虑能否利用技术方法解决上述困难,正如前文所述,由于罕见病十分少见,所以绝大多数的医生都不具备罕见病的治疗经验(有些医生甚至不如患者或患者亲属知道的多),那么是否有一种产品可以帮助医生缓解这一问题呢?比如说只需要把患者的临床症状提供给这样的产品,这样的产品就给出可能的疾病,而由于大部分罕见病是基因缺陷所致,如果这样的产品再能给出致病的基因,从而协助医生快速诊断,这样的话即便对那些没有罕见病诊断的医生而言也能轻易的使用这样的产品,如果真能做到这样,那就省去了患者辗转全国四处求医的困局,让其以最少的经济成本确诊疾病,从而为下一步的行动做合理的规划,比如确诊疾病是共济失调,那么就可以直接到北京的中日医院寻求顾卫红大夫的治疗,这样让治疗过程更加有明确的目的性,减去了很多不必要的开支,并在最佳治疗窗口期获得治疗。抱着这个目的,笔者开始动用强大的搜索引擎(包括谷歌和百度),经过一段时间的测试整理,发现国内外共有如下一些和罕见病相关的在线系统可供专业技术人员使用。

  为了测试,笔者到医脉通上随机找了一病例(,病例中报道该患者是Kleefstra综合征(笔者从未听说过此疾病,估计是以人名命名的疾病),病例中提到该患者的体格检查症状是:营养中等,神志清,反应淡漠,不易逗笑,对玩具兴趣尚可,与人对视极少,唤名无反应,不能指认常见物品,皮肤毛发无异常,头围43 cm,头颅前后径短,耳位低,耳外形无异常,眼距较宽,鼻根部凹,颧部平,鼻孔前倾,口腔、下颌无畸形,心尖区闻及IV级全收缩期粗糙杂音,双肺、腹部无异常,肛门、外生殖器外观无异常,左足小趾多并趾,四肢肌张力低,内收肌角180°,足跟耳征(+),双膝反射可引出,病理征(-)。Gesell发育量表示大运动、精细动作、语言、个人-社会、适应性得分为41~54分(均属中度低下水平);血液生化、尿液GC-MS遗传代谢性病筛查(敏路思北京医学检验所)均正常。

  笔者看着这一长串的临床症状描述,不得不对工作在一线的医护人员投以敬佩的目光,笔者硬着头皮反复看了多遍,并借助强大的搜索引擎才大概理解。但接下来还有一个障碍,国外这些系统要求输入的临床症状只能是英文,而且必须是他们规定的术语集,不过这可难不倒笔者,同样借助搜索引擎,笔者找到了一个叫做CHPO的网站,上面总结了各种人类罕见病的临床症状术语(后文还要再次介绍CHPO,此处先略去不表),经过笔者的辛苦比较,总算整理了如下临床症状:

  “反应淡漠,不易逗笑,与人对视少,唤名无反应”对应的CHPO术语就是“情感淡漠”,对应的英文单词是Apathy。

  “不能指认常见物品”对应的CHPO术语就是“认知障碍”,对应的英文单词是Cognitive impairment。

  “头颅前后径短”对应的CHPO术语就是“短头畸形”,对应的英文单词是Brachycephaly。

  “耳位低”对应的CHPO术语就是“低耳位”,对应的英文单词是low-set ears。

  “眼距较宽”对应的CHPO术语就是“眼距过宽”,对应的英文单词是hypertelorism。

  “鼻孔前倾”对应的CHPO术语就是“鼻孔前翻”,对应的英文单词是anteverted nares。

  其它几个临床症状恕笔者能力有限,实在没法找出对应的CHPO术语,不过笔者在想其他使用者应该也会碰到类似问题,估计很少有人能做到完整地把临床上的描述转换成如此专业的描述,换个角度想一想,这不正是这些系统的价值所在吗,在信息不充分的情况下做出判断,然后再想一想医生们日常的工作,他们每天也要面对在信息不充分的情况下做出判断和决策的问题,准备工作结束,下面开始测试笔者整理收集的各个系统。

  1.phenolyzer,网址是,这一个网站是由国际上知名的生物信息领域内的专家开发的,专业性与权威性应该没问题,在这个系统中仅需输入患者的临床症状(在生物信息研究领域,临床症状叫表型,英文单词是phenotype)就能给出可能致病的基因和疾病,笔者亲测了一下这个系统,把步骤贴出来:

  难能可贵的是这个系统提供中英文翻译,不过经过笔者亲测,翻译结果和笔者自己从CHPO上找到的对应单词还是有出入,所以笔者还是坚持用了自己找到的对应词,提交成功之后会出现如下页面:

  这一步是告诉用户提交成功,点击连接查看结果,笔者点击后结果出现如下页面:

  意思是说正在处理,页面10s中会刷新一次,笔者经过耐心的等待(笔者测试时大约等待了

  大意是说没找到对应的记录,后来笔者又经过仔细修改输入的临床症状反复测了几次,均提示没找到结果,笔者只好放弃,只能说这个系统对笔者这样的非专业技术人员而言太高冷了,估计临床医生也不会比笔者好多少,再加上临床医生可没笔者这等闲心。既然这个系统拒绝了笔者,那就换下一个。

  2.phenomizer,网址是,这一个网站也是专业技术人员开发的,专业性与权威性应该也能够获得保障。

  很不错,像笔者这样的非专业技术人员竟然能第一次就用对,这个系统给出了可能的疾病并且给出了p-value(科学研究领域里经常用来表示置信度的一个衡量指标),同时给出了可能的基因,见上图,Kleefstra syndrom排到了第二位,和EHMT1基因相关,从pvalue上看,它和排名第一的疾病其实有相同的p-value,所以能理解为他们是并列第一的。笔者本想看一下这个疾病包含哪些临床症状(笔者相信肯定不止笔者在查询时提供的这几个症状),目的是为了进一步和病例中的临床描述做对比,以判断属于此疾病的可能性有多大,但遗憾的是这个系统并不提供此功能,笔者只好作罢,可以到HPO网站上进行查询。

  3.HPO,网址是,这个系统笔者已在前文中数次提及,这个团队整理了一套术语集即HPO(Human phenotype ontology:人类表型术语集数据库),对所有罕见病的临床症状做了分门别类的整理,目的是为了研究者们使用同一套临床症状描述术语,有利于同行之间沟通交流,笔者计算了下,HPO包括了1万多个术语,基本涵盖了绝大部分临床症状了。但这个系统的最大的目的主要是术语查询和信息检索,而非提供类似诊断这样的功能,即输入多个临床症状之后给出可能的疾病,但它支持只输入一个临床症状,然后给出和此临床症状相关的疾病和基因,所以它离临床使用还是有差距,此处笔者就不展示了,不过笔者还是要强调一点,HPO这样的系统在推进学术交流、以及生物信息研究成果向临床上的转化方面的贡献还是很大的,所以国内的顾卫红等医生及一些行业内知名的机构(如华大基因)也都在做HPO的汉化和推广工作,这里笔者要给他们点个赞。

  4.findzebra,网址是,名字挺有意思,叫做findzebra,直译过来就是寻找斑马,笔者猜它大概是想说寻找罕见病的意思吧,还挺形象的,但这个系统貌似只能输入一个临床症状,此处笔者就不给出测试截图了,有兴趣的读者能试试看。

  上面这几个系统都很专业,有一些系统的作者是生物信息领域内的知名人士,所以结果应该说都是比较可信的,但有如下不足:

  首先,这些网站无一例外都是英文,这对整天生活工作在中国大陆的白衣天使而言,要去使用这一些纯英文系统恐怕多少会有一些障碍,而且效率可能也不高。

  其次,这些系统都使用HPO术语集,而对于临床医生而言,他们日常描述临床的专业术语和HPO存在一定的差异,所以面临着理解和转换的困难;从笔者的亲测经历就能看出来,需要先阅读病例中的临床症状描述,然后再寻找对应的HPO术语,而且有不少的临床描述很难通过简单的映射找到对应的HPO词条,必须要先理解临床症状描述的含义,然后才能准确地找到对应的HPO词条,而且寻找过程可能还需要一些专业系统的帮助(如笔者借助了CHPO),这无疑又给临床医生的使用带来了一定的障碍。虽然目前国内已有相应的组织(协和医院的顾卫红和华大基因等机构)在组织翻译HPO术语并且把翻译后的结果公布出来供大家使用,但这个系统(即前文提到的CHPO)仅只是翻译了术语名字和定义(还有部分没翻译),还是无法让临床医生轻易地理解和使用。

  最后,这些系统都是科研性质的系统,他主要面对的是这样的领域内的科研人士,而非临床人士,所以在信息的整合上(如没有给出疾病的所有临床症状、是否有现成的药物或治疗方案)、易用性方面没考虑太多(如phenolyzer提交一次请求要等数分钟)。

  针对以上问题,笔者就尝试着搜索中文的类似系统,功夫不负有心人,总算找到了三个类似的系统,分别是药明康德旗下的博士360和一个新成立的生物技术公司(公司名叫奇恩生物科技有限公司)开发的罕见病辅助诊断系统和华大基因的疾因搜,笔者接下来就为读者介绍。

  首先是博士360,这是一款由药明康德开发的产品,药明康德是中国大陆知名的药物研发企业,无需笔者做过多介绍,直接看产品,网址是,但笔者输入内容后点击查询却无任何反应,见下图:

  笔者在想难道是输入了英文的缘故,于是换了一个疾病继续试,仍然无反应,见下图:

  笔者还是不死心,然后使用了这个系统的自查功能,结果令读者大失所望,见下图:

  笔者尝试换了多个临床症状,均无反应,而且为使用这个系统,笔者还不得不先注册了一个账号,结果却无功而返,而且这个系统还有一些明显的错误,比如在自查模块中每输入一个临床症状就会弹出一个错误提示框,使用体验实在糟糕。最后笔者进入了其它模块如科技前沿、治疗咨询和社区功能,并未看到太多有价值的资讯,用户貌似也非常少;笔者猜可能药明康德没有投入太多资源去开发和维护吧,用一句话形容笔者的心情:乘兴而来、败兴而归。到了这,其实笔者已经有点心灰意冷了,估计奇恩生物科学技术的系统也好不到那里去,抱着最后试一次的心态,笔者打开了这个系统(笔者是从该公司的官网上给出的连接打开的,在百度上貌似还找不到这个系统),下面是笔者使用这套系统的经历。

  笔者是一次学术会议上偶然听说这个公司的,在中国估计还没几个人知道,一开始尝试搜索百度,除了几则招聘启事之外,好像没有太多信息,一看就是新成立的公司,不过还是找到了这个公司的官网(,官网上的内容不多,但看了官网介绍中的专家团队之后,笔者抱着认真负责的态度,专门google和到各种学术期刊上搜索了这几个专家,确实都是有来头的人,专业性与权威性不可以小看,值得一提的是,目前市面上有一些做医疗相关的公司里的专家团队大都是挂个头衔而已,这个奇恩生物科技有限公司则不一样,CEO和CTO均是生物信息领域内有十多年经验的专业技术人员,首席科学顾问更是美国科学院院士。笔者抱着试试看的心态使用了该公司的这个系统,整个使用的过程可谓是惊喜连连,远超预期,下面由笔者为各位看官仔细道来:

  页面看上去落落大方,而且主题很明确:“根据表型筛选可能的疾病和基因”,这一看就是生物信息背景的团队开发的,没有叫临床症状,而叫做表型,笔者当时还担心会不会也十分高冷。不过随着笔者的试用,发现多虑了。

  出现一个下拉列表并给出了一些自动补全的选型,这和大家平时使用搜索引擎的体验是一致的,一下子给笔者带来了好感,而且自动补全的内容前面还加了标签用于标识这一个项目是属于临床症状或是疾病,提示很直观,笔者敲下回车之后,系统反应如下:

  出现了一个列表,给出了和笔者刚输入的临床症状相关的疾病,难得的是它同时给出了相关基因、疾病的遗传模式、发病年龄和死亡年龄(尽管有些数据不全,但笔者猜测应该这个疾病本身的研究还没有相应的数据发表或这个系统尚未收录),笔者接着又在输入框中输入了新的临床症状,系统反应如下:

  大吃一惊,Kleefstra综合征这个疾病竟然出现在第一个,笔者抱着科学严谨的态度继续把前文中整理的其它临床症状都逐个输入后系统反应如下:

  Kleefstra综合征还是排名第一,而且分数要比排名第二的疾病高不少,笔者尝试着点击了疾病名字,结果系统反应如下:

  即系统打开了一个新的页面,呈现了Kleefstra综合征的信息,包括疾病的英文名、遗传模式、发病年龄、发病率、ICD-10编码、还给出了这个疾病的所有临床症状,让笔者大喜过望,这简直就是和笔者心中期望的行为一样,而且还给出了临床症状出现的频率,并支持排序。笔者注意到其实是打开了信息检索那个页面,从输入框上的提示看,它应该支持疾病、临床症状和基因的检索,稍后再来体验这个功能,还是回到笔者最期望的根据临床症状进行诊断的功能上去。

  旁边出现了一个浮动框,列出了这个疾病的所有临床表型,而且对这些表型做了分类(如神经系统、免疫系统等等),而且对笔者输入的临床症状还做了专门红点标记,此外临床症状还支持排序,十分易用;笔者心想,如果再选择一个疾病会如何呢,于是笔者又点击排名第二的疾病前面的选择框,系统反应如下:

  这下,笔者被折服了,浮动框中立即出现了刚才选择的疾病,这样就解决了笔者前文中提到的问题,即需要对多个可能的疾病作对比以便和临床上的症状作比较以评估哪一个疾病更有可能,有了这个对比功能,极大地方便了笔者进行筛选,这就和笔者平时逛电商网站对多个商品属性作比较的功能如出一辙(笔者记得很清楚,当时买车的时候就在汽车之家上对看中的多款车型作对比,很频繁地使用对比功能,各种参数对比之下一目了然);笔者继续在这个模块中体验了很久,总结了一些特点:

  1.蓝色字体表示点击的连接,点击后就进入到信息检索页面能查看这个术语(疾病或基因)的信息,十分方便;

  2.每一个术语(除了基因外)大多数都同时给出了中文和英文,笔者猜测估计是未解决中文翻译混淆的问题(读者们可能也有过和笔者类似的经历,不同的英文单词被翻译成了相同的中文从而引发困惑,早年笔者读研究生时看文献,有时候看中文翻译不知所云,看了英文原文后大呼如此简单),没办法,谁让咱中文博大精深呢。

  3.支持自动补全,就像大家日常使用百度等搜索引擎一样,能自动补全会减少使用者输入的麻烦,特别对于专业术语,如果给出适当的提示,在某一些程度上解决了映射的问题,如案例中提到的耳位低,在这个系统中叫低耳位。

  4.还有一个很有意思的特性,就是临床症状做了分级,比如说我输入一个呕吐,选中它后它又自动给出了阵发性呕吐和喷射性呕吐两个临床症状,笔者猜可能是系统在引导使用者尽可能输入精确的临床症状,这样的引导方式对于笔者这样的非专业技术人员而言用起来也十分顺手和自然,不得不点个赞。

  5.此外,这个系统还支持英文,即临床症状的输入时可以用英文单词,并且也支持自动补全,简直是大爱。

  6.每一个临床症状对疾病的影响值都用一个色块标识,看起来整齐美观,当鼠标移动到色块上时,会给出相应的数据。

  7.对比表格中的临床症状出现频率也使用圆形色块标识,同样的,鼠标移动到色块上时也给出了提示,并且还有很方便的一点,在对比表格中竟然能够最终靠鼠标双击直接把一个表型添加至搜索条件中,这在在多个疾病对比时十分方便。

  8.整个交互过程是实时的,无需任何等待,这要比phenolyzer表现的好。

  笔者前文中也提及,对于临床医生而言,他们平时使用的术语集和HPO是有区别的,所以怎么样才可以降低医生使用门槛呢,这个系统提供了一种叫做表型树输入的方式,笔者点击后反应如下:

  基本上按照医生对患者进行体格检查的顺序对临床症状进行了分类组织,笔者尝试着使用了一次,因为笔者非医学人士,所以在寻找分类时还不是非常顺畅,但至少不需要借助别的系统来进行转换了,从这一点上看,这个系统确实做得很用心。

  给出了基因的基础信息、还有相关的临床症状、疾病以及和此基因相关的一些资源,看来这个系统整合了大量的专业信息,这样就不用使用者到处去寻找这一些信息了,各位读者可能不清楚,笔者在测试比较这些系统期间,发现生物信息领域内的信息分散在各处,并没有一个集中的地方,更困难的是你不知道“你不知道”,所以会遗漏一些重要的信息源自,如果能有一个信息汇总的地方,这样就不会遗漏。

  它给出了表型的中英文定义、所属系统、与之相关的疾病和基因,信息已经挺全面的了。

  不出所料,给出了疾病的名字信息、遗传模式、发病年龄、发病率,值得一提的是给出了ICD-10编码,这个临床医生们应该很熟悉了;还有一个小细节,笔者是也使用后才知道的,疾病名字边上有一个添加对比的按钮,笔者试着点了一下,发现这个功能和表型诊断那个页面上的疾病对比是相同的行为,笔者猜想这个功能在使用者主动检索和对比多个疾病的时候应会很有用。这个页面上给出了一些外部链接,笔者都一一点开看了,OMIM前文已经提到过了,这里要重点提一下malacards,笔者打开后发现这一个网站也给了很多综合性信息,包括基因信息、药物信息、临床试验信息等等,笔者想这在临床医生查看一个罕见病的药物信息时应该很有帮助。笔者还注意到了一个细节,在疾病的中文名后面有一个连接叫做点这里就可以看治疗方案,笔者试着点开看了一下,发现它是跳转至OMIM了,不过笔者并不死心,换了几个罕见病,结果发现有部分罕见病这个系统做了一些信息整理,比如杜氏肌营养不良症,点这里就可以看治疗方案后就显示如下内容:

  从内容上看确实也做了很多工作,值得肯定,不过美中不足的是有许多疾病并未提供类似上述的信息,不知道该公司会不会继续投入资源整理。

  这特别像是医院里使用的医疗信息系统的查询界面,临床医生用起来应该毫无障碍,笔者试着点了下“找到致病疾病,点这里就可以看详情”,结果系统反应如下:

  原来这是一个诊断报告,笔者看了下,整个报告分成四部分,第一部分是患者的疾病信息、第二部分是基因诊断结论、第三部分是位点诊断结论、第四部分是表型诊断结论,对笔者来说第一部分、第二部分和第四部分都比较容易理解,只是看不太懂第三部分,太过专业了,当笔者点击“致病”字样时提示需要登录,笔者这才反应过来,原来表型诊断、信息检索这些功能都是不需要注册就可以使用的,这和博士360形成了对比,当时让笔者各种难受,笔者平时比较讨厌动不动就让使用者先注册的行为,作为使用者而言,仅只是看一看就需要注册简直是S耍流氓,不过这个系统竟然让笔者如此顺畅的使用了这么久才想到自己并未注册,这个使用体验正是笔者喜欢的。

  笔者又试着点击了基因诊断,结果显示需要登录,笔者猜想可能是需要填写一些信息才能做基因诊断吧,这部分太过专业,笔者于是就放弃了,不过后来笔者看了下这个系统的帮助介绍,才发现原来基因诊断要提交一些数据,而且诊断结果产生后需要通知用户,所以要注册登录才能用,这么解释,笔者也觉得合情合理。

  有意思的是在这个系统的登录界面显示它的名字叫做伦琴,而且说免费开放,笔者猜想大概这个公司想让这样的产品做到像X射线那样能够洞察内部病因吧:)。鉴于笔者愉快地使用体验,在此预祝这个公司能够顺利。

  最后介绍华大基因的疾因搜,笔者心想作为国内基因服务行业的领军者,华大基因的产品应该甩其它公司几条街才对,所以把它作为压轴产品来介绍,于是打开网址,结果网站中只是一个介绍,需要下载安装,而且只适用于android设备,笔者并未下载试用,而是找到其网页版,试用了好一阵,总算知道如何用了,不过凭良心说,这个系统的使用体验远不如奇恩公司的那套系统,不仅功能少、信息不全、而且使用交互比较奇怪,离笔者想要的功能也差很远,笔者还找了几个朋友试用了下,竟然有部分朋友研究了10多分钟还不知道怎么使用,感兴趣的读者不妨去试试看;笔者本人对使用体验是比较看重的,作者觉得一个产品若使用体验很差,即便再有价值,也会让人敬而远之,笔者猜可能华大基因并未投入过多资源在这个系统上。

  笔者是通过你自己的亲测写的总结和看法,评价纯属主观,比如说国外的那几个系统,如果使用者是科研人士,他们的评价估计会完全不一样,但国内的这几个系统,笔者心想不管从哪一个角度评价,奇恩公司的系统应该都能完胜其它两家,笔者花了较多篇幅介绍奇恩的系统,主要是笔者觉得这套系统实在符合心意了,忍不住详细的介绍下,各位感兴趣的读者可以试试看。关于上述部分系统的对比测试,笔者在网上找到另一系列文章,各位有兴趣的读者可以了解一下,其中一篇文章的地址是:,其它文章能通过此文的连接过去。

  写这篇思考总结,笔者的出发点是希望分布在全国各地的医生们能够尝试着利用一些现成的工具,尽量不让罕见病患者四处奔波,因为罹患罕见病,他们本身就是,如果在求医路上还历尽艰辛,对患者家庭而言都是巨大甚至是没办法承受的负担,借助科学技术手段,以前一定要到某些医院才能诊治的疾病也许在地方医院就能获得诊治,让我们社会上的每一个人都给予罕见病患者一些力所能及的关怀吧。

  1,写这篇文章,笔者绝对没要抹黑任何公司的任何一个产品的意思,只是从一个使用者的角度进行真实地比较评价,为广大读者提供一些有用的资讯,也为罕见病患者做一点力所能及的贡献而已,如果利益相关方认为该文章侵犯了其利益,请联系笔者删除相关内容。

  2,文章所用配图除了背景图之外均为笔者自己亲自到对应的系统中截取,第一张图的作者是黄方如先生,因为尺寸限制,没有成功显示作者名字,请见谅,若原作者觉得图片侵权,请联系笔者进行删除。

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